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        達立通顆粒整體質量研究進展(十三)

        發布時間:2023-07-23 08:19:02 | 來源:【藥物研發團隊 2023-7-23】
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        依據《中藥復方制劑整體質量評價體系的構建及應用》中關于構建中藥復方制劑整體質量評價體系的技術路線,按照《達立通顆粒整體質量研究方案》,開展達立通顆粒整體質量評價研究,包括研發立項研究、組方和方解研究、中藥材/飲片質量研究、生產過程控制技術研究、作用機制研究、質量標志物和生物標志物研究、循證醫學研究、藥物經濟學研究。根據項目進展情況,我們將陸續報道相關研究成果。本期介紹達立通顆粒中主要活性成分在正常及功能性消化不良模型大鼠胃腸道組織中的差異分布研究成果。

        摘要  目的:研究達立通顆粒中主要活性成分在正常和功能性消化不良模型大鼠胃腸道組織中的分布差異。方法:應用超高效液相色譜-串聯四級桿/線性離子阱質譜(UPLC-QTRAP-MS/MS)測定達立通顆粒中主要活性成分在大鼠胃腸道中的分布。采用夾尾刺激結合不規律飲食雙因素干預方法建立功能性消化不良模型。采用ACQUITY HPLC HSST3色譜柱(2.1mm×50mm,1.8μm),柱溫為40℃,以0.1%甲酸水-乙腈為流動相,梯度洗脫,流速為0.3mL/min,進樣量為2μL。質譜條件:電噴霧離子源(ESI),MRM數據采集模式。結果:建立的UPLC-QTRAP-MS/MS方法中,18個主要活性成分在生物樣本中線性關系良好,相關性R平方≥0.99。對建立的檢測方法進行專屬性、精密度與準確度、提取回收率、穩定性和基質效應等方面的考察,均符合要求。結果表明,各成分在空白組和功能性消化不良模型組大鼠胃腸道組織中含量差異明顯,且在各組織中達到最高濃度的時間點差異較大。正常大鼠胃組織中,各待測化合物基本在1h快速達到最高濃度。但在模型組中,上述化合物在胃腸道中的暴露水平有所降低,這可能與功能性消化不良引起的胃腸道蠕動減慢有關。此外,在不同腸段組織中,空白組和模型組各成分暴露量及暴露時間也有較大差異。結論:建立的定量方法靈敏度高、準確性好、專屬性好,適用于大鼠胃腸道組織中達立通顆粒主要活性成分的組織分布研究。與空白相比,功能性消化不良模型大鼠組織分布具有顯著性差異。

        關鍵詞  達立通顆粒;功能性消化不良;UPLC-QTRAP-MS/M

        消化不良按照其疾病誘因可大致兩類,包括“器質性”消化不良(OD)“功能性”消化不良(FD)。后者FD屬于排除明顯的器質性、代謝性、系統性病變,具有伴餐后加重的上腹部脹痛、灼熱、令人煩惱的反復出現的餐后飽腹感、氣逆不順、食欲低下、惡心、嘔吐等癥狀。隨著生活水平的不斷提高,飲食習慣也在不斷改變,消化系統類疾病的患病率、復發率呈現逐年增長的趨勢,其中FD的占比逐年增高,對患者的精神情緒和生活品質造成極大影響。FD的治療選擇仍然有限,在大多數情況下只是對癥治療。

        達立通顆粒是由南昌弘益藥業有限公司生產的首個促胃腸動力中藥,臨床上用于治療FD、胃輕癱和慢性胃炎等胃腸綜合征。達立通顆粒含12味中藥,以柴胡和枳實為君藥,柴胡始載于《神農本草經》,具有疏肝退熱和升陽舉陷的功效,其主要化學成分為三萜皂苷類,可促進胃腸蠕動,潤腸通便,抑制胰蛋白酶、胃酸分泌及抗潰瘍的作用;枳實主要化學成分為黃酮和揮發油類,可增加腸蠕動頻率,行氣以及抗炎的作用,具有破氣消積和化痰散痞的功效。以木香、陳皮、清半夏為臣藥,蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)為佐藥。山楂富含有機酸,有調理胃腸功能的作用;延胡索的主要成分為延胡索堿、延胡索乙素、紫堇堿、小檗堿等生物堿類,具有緩解疼痛和抑制胃酸分泌的作用。由于達立通顆粒中藥材眾多、所含化學成分復雜且難以分離,目前國內尚無全面的關于其給藥后,達立通顆粒中的活性成分在胃腸道組織分布方面的文獻報道。研究達立通顆粒中主要活性成分在正常及FD模型大鼠胃腸道組織中分布及差異,可為研究其藥效物質基礎提供一定的數據支撐,助力推動其現代化發展。

        1 實驗材料

        1.1 儀器

        ABSCIEXQ-TRAPTM6500質譜儀(美國ABSciex公司,LC-20A快速液相儀日本Shimadzu公司,SpeedVac離心濃縮儀美國ThermoScientific公司,ER-2000A旋轉蒸發儀(上海亞榮生化儀器廠),Milli-Q超純水機美國Millipore公司,BS214D萬分之一電子天平(北京賽多利斯儀器系統有限公司),高速組織研磨儀(武漢賽維爾生物科技有限公司),KQ-500B超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司),LeicaUC7超薄切片機(Leica),Ultra45°鉆石切片刀(Daitome),HT7700透射電子顯微鏡(hitachi)。

        1.2 試藥

        乙腈、甲醇(色譜純,德國默克公司),甲酸(色譜純,阿拉丁試劑有限公司),乙醇(分析純,南京化學試劑股份有限公司),無水乙醇、丙酮(分析純,國藥集團化學試劑有限公司),電鏡固定液(批號G1102)由武漢賽維爾生物科技有限公司提供,純水(實驗室自制)。原兒茶酸(批號JOT-10315)、黃連堿(批號JOT-10440)、小檗堿(批號JOT-11648)、原阿片堿(批號JOT-10337)、傘形花內酯(批號JOT-11244、牡荊苷4''-O-葡萄糖苷批號JOT-11732)和白楊素(批號FX-10187)購自成都普菲德生物科技有限公司;橙皮苷(批號M05M8S35241)、木犀草素(批號YY20110606)和淀粉(批號S28078-500g)購自上海源葉生物科技有限公司;橙皮素(批號RFS-C01711811029)、木犀草苷(批號RFS-M02501909016)、木香烴內酯(批號RFS-M02211804027)、去氫木香內酯(批號RFS-Q01601906013)、甜橙黃酮(批號RFS-T04611812016)、川陳皮素(批號RFS-C01511803006)、桔皮素(批號RFS-J02211807030)、柚皮素(批號Y-030-190812)和柚皮苷(批號RFS-Y00611712016)購自成都瑞芬思生物科技有限公司。羧甲基纖維素鈉(CMC-Na,批號F20101222)購自上海滬試實驗室器材股份有限公司?;钚蕴浚?/span>批號20120129)購自國藥集團化學試劑有限公司。達立通顆粒(批號210342)由南昌弘益藥業有限公司提供。

        1.3 動物

        雄性SPF級SD大鼠,體重180~220g,購自杭州醫學院。實驗動物生產許可證號為SCXK(浙)2019-0002。

        2 實驗方法

        2.1 樣品制備

        2.1.1 達立通顆粒藥液的制備

        稱取適量達立通顆粒研磨成細粉,加入純水后超聲振蕩30min。配得濃度為2.8g/mL的達立通顆粒藥液放涼,置于4℃冰箱保存待用。

        2.1.2 混合對照品溶液的制備

        精密稱定上述18個對照品適量,分別溶于甲醇中作為儲備液,吸取各對照品母液適量混勻制成混合對照品儲備液,該儲備液中各化合物質量濃度如下:原兒茶酸18.80μg/mL、黃連堿16.65μg/mL、小檗堿17.86μg/mL、原阿片堿15.03μg/mL、傘形花內酯14.97μg/mL、白楊素25.05μg/mL、橙皮苷15.20μg/mL、木犀草素15.02μg/mL、金絲桃苷22.70μg/mL、甜橙黃酮17.37μg/mL、木犀草苷15.02μg/mL、木香烴內酯15.02μg/mL、牡荊苷4''-O-葡萄糖苷15.87μg/mL、去氫木香內酯15.02μg/mL、去甲基川陳皮素15.2μg/mL、桔皮素15.85μg/mL、柚皮素18.55μg/mL、橙皮素14.65μg/mL、川陳皮素15.45μg/mL和柚皮苷16.40μg/mL。

        2.1.3 混合內標溶液的制備

        精密稱定正離子模式內標化合物氟西汀和負離子模式內標化合物雙氯芬酸適量,加乙腈制成濃度為300ng/mL的混合內標溶液。

        2.1.4 實驗餐的配制

        實驗餐配方如下:2.5gCMC-Na充分溶于50mL熱水中制成透明粘稠半固體,分別依次加入4g脫脂奶粉和2g淀粉,充分攪拌均勻后加入1g活性炭,加水至62.5mL即得黑色半固體糊狀實驗餐。

        2.2 動物實驗

        2.2.1 FD模型的建立及給藥方案

        48只SD大鼠,購入后適應性飼養7天。隨機分為空白組和模型組。模型組大鼠均采用夾尾刺激結合不規律飲食雙因素干擾建立FD模型,具體操作如下:為避免皮膚損傷,使用紗布包裹后的長海綿握鉗,夾住大鼠尾巴遠端三分之一處。每次刺激持續30min,每天4次(分別在9:00、12:00、15:00和18:00進行,伴隨隔日禁食,連續14天。造模14天后,禁食不禁水18h,按22.4g/kg劑量(31.3g/70kg×6.3≈2.817g/kg,按照8倍臨床等效劑量給藥)給予達立通顆粒1次。

        2.2.2 胃排空和腸推進實驗

        最后一次給藥前18h撤走飼料但仍然自由飲水,禁食18h后給予每只3mL/kg實驗餐重量記為W實,40min后脫頸處死動物。迅速打開大鼠腹腔,結扎胃前后兩端防止實驗餐漏出,取出后稱量獲得胃全重(W全)。沿胃大彎一側切開整胃,用生理鹽水輕輕洗掉胃內實驗餐殘渣,拭干后稱量胃凈重(W凈)。取大鼠整段小腸(包括十二指腸至回腸部分),平鋪于白紙上,測量幽門至實驗餐前沿(L前)及整段小腸的長度(L總),代入公式求得胃排空率和小腸推進率。隨后取下十二指腸,同胃部組織一起儲存于-80℃冰箱中待用。

        胃排空率=(W全-W凈)/W實×100%;

        小腸推進率=L前/L總×100%。

        2.2.3 胃腸組織病理學觀察

        4%多聚甲醛固定后的胃竇組織進行石蠟包埋,常規操作制備蠟塊后切片,采用H&E染色法制備病理切片,倒置熒光顯微鏡下觀察。將電鏡固定液4℃固定2~4h后的1立方毫米十二指腸切片,用PBS漂洗3次各15min,同樣方法后固定。隨后乙醇-丙酮梯度脫水,環氧丙烷置換10min,丙酮和812包埋劑滲透過夜后包埋。聚合后制成60~80nm超薄切片,鈾鉛雙染色各15min,透射電鏡下觀察。

        2.2.4 組織樣品收集與處理

        末次給藥后1h,3h和6h收集各組大鼠的組織樣品,包括:胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸。胃部組織和各腸管取出后立即放入生理鹽水中洗去實驗餐殘渣和血液,拭干后置于5mL EP管中,-80℃冷凍保存。分別取各時間點下的組織樣品約200mg置于2mL EP管中,加入800μLPBS制成勻漿,轉移至5mL EP管中,加三倍量乙腈振蕩10min以沉淀蛋白,于12000rpm離心2次,每次10min,隨后取出上清液揮干,加入200μL乙腈(或含內標乙腈)溶解,12000rpm,離心10min后取上清液進樣。

        2.3 檢測條件

        2.3.1 色譜條件

        色譜柱:ACQUITYHPLCTMHSST3色譜柱(2.1mm×50mm,1.8m),柱溫:40℃,流動相為0.1%甲酸水-乙腈,梯度洗脫:0~1min,20%B;1~2min,40%B;2~3min,60%B;3~8min,90%B;8~8.5min,20%B;8.5~10min,0。流速為0.3mL/min,進樣量為2μL。

        2.3.2 質譜條件

        電噴霧離子源(ESI),MRM數據采集模式,分別對各待測物離子對進行優化。離子源溫度(TEM)550℃,氣簾氣(CUR)40psi,霧化氣(GS1)60psi,輔助加熱氣(GS2)60psi,離子源噴霧電壓(IS)4500V/-4500V。

        2.4 方法學考察

        2.4.1 專屬性評價

        取空白大鼠胃和各腸段組織樣品、加入混合對照品溶液和內標的空白大鼠胃和各腸段組織樣品以及大鼠給藥1h后加入內標的胃和各腸段組織樣品,按照“2.2.4”項下處理后,進行UPLC-QTRAP-MS/MS進樣分析。

        2.4.2 線性關系考察

        取一系列濃度的混合對照品溶液按2.3項下條件測定。以各待測化合物濃度為橫坐標(X),以化合物與內標的峰面積比值為縱坐標(Y),進行線性回歸分析并繪制標準曲線,并按信噪比(S/N)=3測定各成分的檢測限(LOD),S/N=10測定各成分的定量限(LOQ)。

        2.4.3 精密度與回收率

        配制低、中、高三個濃度的質控樣品,進行精密度考察,批間精密度在批內的基礎上連續考察3天。另按上述方法配制質控樣品進行提取回收率檢測。2.4.4 穩定性考察

        取空白大鼠胃和各腸段組織樣品,配制低、中、高三個濃度的混合對照品溶液(n=6),按“2.2.4”項下處理。按2.3項下條件分別檢測常溫放置8h,自動進樣器放置24h,-80℃和常溫反復凍融3次以及凍存2周后樣品的穩定性。

        2.4.5 基質效應

        6份來源不同的空白大鼠胃及腸組織,經“2.2.4”項下處理后,分別加入低、中、高三個濃度的質控樣品。按2.3項下條件進樣后所得峰面積比上對應濃度對照品與胃腸組織勻漿液等體積混合后所得峰面積比值為基質因子。

        3 實驗結果

        3.1方法學考察

        3.1.1專屬性評價

        本實驗檢測條件下,牡荊素-4''-O-葡糖苷、原阿片堿、黃連堿、小檗堿、甜橙黃酮、川陳皮素、桔皮素、去甲基川陳皮素、木香烴內酯、去氫木香內酯、氟西汀、原兒茶酸、木犀草苷、傘形花內酯、橙皮苷、木犀草素、柚皮素、橙皮素、白楊素和雙氯芬酸出峰保留時間分別為:1.75min、2.21min、2.55min、3.00min、4.22min、4.49min、4.78min、5.07min、5.43min、5.58min、3.78min、1.51min、1.86min、1.94min、2.28min、3.10min、3.58min、3.74min、4.42min和5.42min,各峰之間無交叉重疊,空白組織樣本在上述時間點均無明顯干擾峰出現。結果表明此方法具有較高的專屬性,適合達立通顆粒中各成分的含量測定。

        3.1.2 線性關系考察

        線性關系考察結果表明,在胃腸組織中,11個黃酮類化合物的相關系數(R平方)0.9900~0.9998,7個非黃酮類化合物的R平方均在0.9909~0.9994,線性關系良好,符合要求。

        3.1.3 精密度與提取回收率

        低、中、高質控樣品精密度考察結果均符合RSD%<15%要求。11個黃酮類化合物批內精密度偏差為1.74%~12.89%,批間精密度偏差為2.30%~12.29%。7個非黃酮類化合物日內精密度偏差為2.16%~13.52%,批間精密度偏差為2.72%~12.10%。以上結果表明本實驗所用設備和方法精密度良好,滿足要求。另外黃酮類待測化合物的提取回收率均在91.76±7.63%~111.10±7.10%之間,非黃酮類待測化合物的提取回收率均在93.08±7.02%~112.09±9.71%之間,均符合80%~120%要求。

        3.1.4 穩定性考察

        含藥胃腸組織樣本處理好置于室溫8h后檢測,所有待測化合物的偏差為2.09%~14.54%,例如川陳皮素偏差為4.21%~11.78%,桔皮素偏差為3.04%~4.51%;置于自動進樣器中24h后檢測,所有待測化合物的偏差為1.73%~14.71%,例如柚皮素偏差為3.29%~13.00%,橙皮素偏差為4.07%~10.97%;-80℃冰箱和室溫反復凍融3次后檢測,所有待測化合物的偏差為1.83%~14.80%,例如原阿片堿偏差為2.32%~7.11%,黃連堿偏差為5.25%-5.26%;凍存2周后檢測,所有待測化合物的偏差為1.47%~14.57%,例如小檗堿偏差為1.74%-4.14%,甜橙黃酮偏差為3.37%~9.23%;各18個待測化合物含量均符合RSD%<15%,表明在上述條件下樣品基本穩定。

        3.1.5 基質效應

        本實驗評價了6只大鼠空白胃腸中低中高濃度水平的基質效應,單個來源基質的基質效應為90.29±5.73%~108.28±3.47%,均符合要求,表明各待測化合物的含量測定不受基質的影響。

        3.2  動物模型驗證

        3.2.1 動物體重監測

        實驗開始時各大鼠體重無明顯差異。在模型組經夾尾刺激結合不規律飲食造模7天后,空白組大鼠平均體重近248±5.55g,模型組平均體重近211±5.81g,相較于空白對照組,具有顯著性差異(P<0.01)。繼續造模至第14天,空白組大鼠平均體重近316±8.34g,模型組平均體重約為263±4.11g(P<0.01)。表明本實驗采用的造模方法造模后,大鼠體重降低。

        3.2.2 胃腸運動考察

        胃排空和小腸推進結果顯示,空白組大鼠平均胃排空率約為63.22±6.37%,平均小腸推進率約為72.18±1.32%。而模型組大鼠平均胃排空率約為27.17±5.70%,平均小腸推進率約為58.26±2.30%,胃腸運動指標均顯著低于空白組(P<0.01)。表明本實驗采用的造模方法造模后,大鼠胃腸運動減慢,胃腸功能障礙。

        3.2.3 胃腸病理學考察

        胃部組織病理學檢查結果顯示,模型組大鼠的胃部H&E染色與空白組大致相同,胃黏膜上皮結構完整,細胞無壞死且排列緊密,固有層腺體、黏膜下層和肌層未見壞死。另十二指腸透射電鏡結果顯示,空白組十二指腸微絨毛排列緊密,細胞間緊密連接結構清晰。而模型組十二指腸腸粘膜存在較多緊密連接不完全且連續性遭到破壞。表明本實驗采用的造模方法未出現胃腸組織的器質性病變,符合FD的病理特征。由上述結果可知,本實驗建立的FD模型成功,可繼續進行后續達立通顆粒中主要活性成分在空白組和FD模型組大鼠胃腸道中的分布及差異研究。

        3.3 組織分布差異研究

        結合文獻報道及本實驗室前期對達立通顆粒體內成分分析的結果,選擇含量較高、易得、可測的18個成分進行在胃腸道中的組織分布及空白組和FD模型組大鼠分布差異研究,包括:牡荊素-4''-O-葡糖苷、原阿片堿、黃連堿、小檗堿、甜橙黃酮、川陳皮素、桔皮素、去甲基川陳皮素、木香烴內酯、去氫木香內酯、原兒茶酸、傘形花內酯、木犀草苷、橙皮苷、木犀草素、柚皮素、橙皮素和白楊素。

        3.3.1 黃酮類化合物分布差異研究

        研究結果顯示大鼠給藥達立通顆粒后,主要黃酮類活性成分在空白組和FD模型組大鼠體內各胃腸組織中1h,3h和6h的濃度。結果表明,11個黃酮類成分在空白組和FD模型組中含量差異顯著,且在各組織中達到最高濃度的時間點差異較大。在空白大鼠胃、十二指腸和空腸組織中,各待測化合物基本在1h快速達到最高濃度。但在模型組中,化合物濃度較空白組基本降低,例如柚皮素、川陳皮素和橙皮素等。隨著藥物不斷從胃、十二指腸、空腸、回腸到結腸推進,在回腸和結腸部位,開始漸漸出現了達峰時間延后的現象,有的甚至在6h濃度最高,例如去甲基川陳皮素、甜橙黃酮和白楊素等黃酮類化合物。另外,各化合物在空白模型不同組織中的分布差異較大。黃酮類化合物苷元如川陳皮素在組織中的分布情況迅速且穩定,在給藥后1h內就已經廣泛分布于各組織中,隨著胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸的吸收代謝推進,且隨著時間的推移其濃度逐漸降低,空白組、模型組含量具有一定差異。黃酮苷如橙皮苷能在胃腸組織中各時間點檢出,在各組織中含量居高且達峰迅速。其中在空腸中濃度最高,其次是胃和其他腸組織,但在回腸中基本沒有分布。

        3.3.2 其他類化合物分布差異研究

        研究結果顯示大鼠給藥達立通顆粒后,主要非黃酮類活性成分在正常組和FD模型組大鼠體內各胃腸組織中1h,3h和6h的濃度。結果表明,7個非黃酮類成分在正常組和FD模型組中濃度明顯較顯著,且在各組織中達到最高濃度的時間點差異也較大。正常大鼠胃和十二指腸組織中,各待測化合物基本在1h時,暴露水平最高。但在模型組中,上述化合物在各組織中濃度較空白組有所下降,部分具有顯著差異,例如:胃組織中的黃連堿(P<0.01)、原阿片堿(P<0.0001)和傘形花內酯(P<0.01)。在模型組大鼠中,傘形花內酯在胃組織中3h時濃度最高,隨著藥物不斷從胃、十二指腸、空腸、回腸到結腸推進,在回腸和結腸部位,部分藥物甚至在6h時濃度才最高,例如黃連堿、小檗堿、原阿片堿和傘形花內酯等非黃酮類化合物。在結腸部位,部分生物堿如小檗堿和黃連堿,出現模型組濃度顯著高于空白組的情況(P<0.0001),推測可能是由于造模后大鼠胃腸動力不足,蠕動緩慢,導致藥物到達結腸部位延后及代謝減緩。

        另外,值得注意的是,橙皮苷、橙皮素、柚皮素、原兒茶酸、去氫木香內酯、川陳皮素、去甲基川陳皮素、小檗堿和桔皮素在胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸中暴露水平較高,且在空白和模型組中各時間點下的濃度差異較顯著,提示這些成分的體內分布受到胃腸道蠕動的影響。

        4 討論

        中藥復方或中成藥因所含化學成分復雜、理化性質不一、有效成分含量差異大等原因,導致在研究其有效成分體內暴露水平存在困難。近年來,隨著極高靈敏度和寬動態線性范圍質譜儀的普及,使得較為全面描述中藥復方或中成藥中活性成分的體內暴露情況成為可能。本研究應用UPLC-QTRAP-MS/MS技術結合動物實驗,采用MRM掃描模式,分別以氟西汀和雙氯芬酸為正、負離子模式下的內標化合物,UPLC-QTRAP-MS/MS法測定了大鼠胃、十二指腸、空腸、回腸和結腸組織中達立通顆粒中主要活性成分在空白組和FD模型組的濃度。在此基礎上,研究了各化合物隨時間點和不同胃腸組織的分布差異。從不同胃腸組織含量方面分析,達立通顆粒主要活性成分在胃及不同腸段中含量差異較大。對比不同組織中主要活性成分的的含量發現,黃酮類化合物的占比較大,其次為萜類和生物堿類化合物。從不同組別含量分析,本實驗結果表明,正常組基本在1h可達最高濃度。與空白組相比,FD模型組中各待測化合物的含量普遍降低。在十二指腸組織各化合物代謝趨勢基本與胃部組織一致。隨著藥物不斷從胃到腸的推進代謝,各被測化合物的達峰時間逐漸延后。最終,在6h的結腸部位靶向監測到部分生物堿如小檗堿、原阿片堿和黃連堿等,出現模型組含量顯著高于空白組的情況。另外,以各化合物在各組織的含量為基準篩選在各臟器中有較高分布,且在空白組和模型組各時間點含量差異較大的化合物。以下化合物可作為達立通顆粒給藥后在胃腸部位的高暴露化學成分,包括:橙皮苷、橙皮素、柚皮素、原兒茶酸、去氫木香內酯、川陳皮素、去甲基川陳皮素、小檗堿和桔皮素,推測可能是影響FD胃腸動力障礙的主要成分。達立通顆粒中18個主要活性成分的定量方法開發驗證、組織分布研究及不同模型分布差異對比,對達立通顆粒體內代謝和藥效物質基礎研究具有一定的參考價值。

         

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