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        達立通顆粒上市后研究進展簡要綜述(二)

        發布時間:2023-05-06 09:39:44 | 來源:【藥物研發團隊 2023-5-1】
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        達立通顆粒是南昌弘益藥業有限公司自主研發、擁有自主知識產權的中藥促胃腸動力創新藥,具有清熱解郁、和胃降逆、通利消滯功效,用于肝胃郁熱所致痞滿證,癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹疼痛、口干口苦;動力障礙型功能性消化不良見上述癥狀者,于2005年獲批上市。截至2023年4月,達立通顆粒在銷終端1306家,其中等級醫院785家,基層醫院521家,累計銷售4.35億袋,療效顯著,無明顯不良反應,安全性良好,連續多年被中醫、中西醫結合、西醫相關診療指南或專家共識推薦用于胃腸疾病的治療,是中成藥治療慢性胃炎優勢病種臨床應用指南的推薦品種、現行版《中國藥典》收載的非處方藥和現行版國家醫保目錄藥品、國家中藥保護品種、江西省名牌產品,榮獲第二十二屆中國專利優秀獎等殊榮。

        盡管在上市前按照中藥新藥研究相關技術指導原則對達立通顆粒的藥學、藥理藥效學和安全性進行了系統研究,并采用隨機、對照、盲法開展了達立通顆粒用于功能性消化不良治療的II期和III期多中心臨床試驗,但在達立通顆粒上市后,南昌弘益藥業有限公司仍然持續開展達立通顆粒用于治療功能性消化不良(FD)的作用機制及作用靶點、綠色智能生產技術、物質基礎、高效液相(HPLC)指紋圖譜、氣相(GC)指紋圖譜、藥代動力學(PK)、藥效動力學(PD)、病理標志物、藥效化學標志物及其檢測方法、藥效生物標志物及其檢測方法、循證醫學真實世界等研究,探索建立達立通顆粒整體質量評價體系,持續評價達立通顆粒在廣泛人群使用情況下的安全性和有效性。

        為了更好地宣傳推廣達立通顆粒研究成果,我們除了及時全文發布達立通顆粒最新研究論文外,還將對達立通顆粒上市后研究進展情況進行分期簡要綜述,以便大家能快速了解達立通顆粒上市后研究成果。以下是第二期達立通顆粒上市后研究進展簡要綜述,簡要介紹達立通顆粒中延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯的測定及在大鼠體內藥代動力學研究成果,供達立通顆粒學術推廣參考。

        1、引言

        功能性消化不良(FD)是臨床中最常見的一種功能性胃腸道疾病。FD的全球總發病率約為16%,但因不同國家或者對于其定義標準不同,該指數稍有變動。根據羅馬Ⅳ標準,功能性消化不良是發生在胃和十二指腸的一系列癥狀,包括上腹痛、飽脹、早飽、噯氣、食欲不振、惡心、嘔吐等不適癥狀,經檢查排除引起上述癥狀的器質性疾病的一組臨床綜合征,可單獨或以一組癥狀出現。其主要分為三種亞型,餐后窘迫綜合征(PDS)、上腹痛綜合征(EPS)和重疊型(PDS-EPS重疊綜合征)。PDS主要表現為餐后飽脹或早飽,主要由胃腸道運動不足引起,而EPS表現為上腹痛或灼燒感,主要由內臟高敏感引起。

        由于FD的發病機制復雜,目前尚無標準治療方法。目前治療FD的常規藥物包括質子泵抑制劑(PPIs)、促動力藥和三環類抗抑郁藥(TCAs)。這些藥物僅針對主要癥狀治療,因此大多數療效不佳。并且,尚未有一種治療方法和藥物能夠長期改善FD患者的癥狀。中藥由于具有多組分和多靶點的特征,在FD的治療中逐漸受到青睞,有研究表明,有高達50%的FD患者嘗試針灸和中藥等替代療法。

        達立通顆粒是由柴胡、枳實、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲(炒)十二味中藥組成,主要用于運動障礙型功能性消化不良,在臨床上對功能性消化不良有良好的療效。實驗室前期研究表明,SD大鼠ig給藥達立通顆粒提取物,體內可檢測出147種化合物,其中22種化合物可以入血,包括生物堿類延胡索乙素、黃酮類川陳皮素和萜類木香烴內酯等。研究表明,這些化合物具有較好的鎮痛、緩解炎癥和改善胃腸道功能障礙等藥理作用。因此,我們認為這些化合物可能是達立通顆粒能有效治療功能性消化不良的潛在藥效物質。十分有必要開發這些化合物的定量檢測方法。

        本研究建立并全面考證了SD大鼠ig給藥達立通浸膏后血漿中延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯的UPLC-MS/MS共檢測方法,并應用于不同性別SD大鼠的藥代動力學和組織分布研究。為達立通顆粒治療功能性消化不良提供了臨床指導。

        2、目的

        研究達立通給藥后大鼠體內主要藥物成分及藥代動力學特點。

        3、方法

        建立同時檢測延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯的超高效液相色譜-串聯質譜(UPLC-MS/MS)方法,應用于測定大鼠血漿和組織中藥物濃度及藥代動力學特征。

        4、結果

        建立了同時定量測定延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯方法,單次ig給予達立通浸膏后,延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯可以快速吸收進入體內,在血中峰濃度(Cmax)分別為(13.73±7.50)、(27.01±17.69)、(66.73±29.94)ng/mL,曲線下面積(AUC0-t)分別為(80.43±40.03)、(41.30±28.69)、(303.90±136.69)ng·h/mL,消除半衰期(T1/2)分別為(5.82±2.22)、(1.08±0.01)、(4.95±2.53)h。多次給藥能明顯增加各物質體內暴露水平。三種成分在大鼠的主要組織/器官中廣泛分布,在胃腸道中暴露水平最高,其次是肝和腎。三種成分存在明顯的雌雄差異,在雌性大鼠中的暴露量(CmaxAUC)均顯著高于雄性大鼠(p<0.05)。

        5、結論

        UPLC-MS/MS測定延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯的方法準確、靈敏、可靠。達立通顆粒中胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯可吸收進入血液、廣泛分布于體內組織、器官、較快代謝/消除,為達立通顆粒潛在的體內藥代標記物。

        6、討論

        達立通顆粒在臨床上對功能性消化不良具有很好藥效,但其體內主要藥效成分和藥效物質基礎不夠明確。為闡明此問題,在前期我們研究并鑒定體內存在成分的基礎上,本研究建立并考證了一種快速的、具有較高選擇性和可重復性的UPLC-MS/MS定量檢測方法,用于同時測定大鼠血漿中的延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯。研究發現木香烴內酯提取效率低于80%,文獻認為可能是由于木香烴內酯具有較高的血漿蛋白結合率。在木香烴內酯的穩定性考察中,發現木香烴內酯在血漿中不夠穩定,考慮血清酯酶是降解的主要因素,控制血清酯酶活性,避免木香烴內酯中的酯鍵水解具有積極意義。事實上,我們發現樣品采集后應盡快采用有機溶劑處理,再保存于4℃或者-20℃,或先在-70℃下,可以大幅減少降解比例。

        本文建立的UPLC-MS/MS定量檢測方法成功應用于達立通顆粒浸膏的藥代動力學和組織分布研究。結果表明延胡索乙素、川陳皮素和木香烴內酯在大鼠體內的吸收、分布和代謝較為迅速,三種待測物在不同性別大鼠體內的藥代動力學特征在ig給藥后存在顯著差異。川陳皮素的暴露量很低,只在雌性大鼠中檢測到。雌性大鼠血藥濃度達到峰值的時間相對較快,Tmax和T1/2等參數與前人研究結果接近。與單次較高劑量(6.4g/kg)給藥相比,較低劑量(3.2g/kg)多次給藥后,三種物質的體內暴露水平相當,提示多次給藥能明顯提高藥物成分體內濃度,有利于達立通顆粒藥效作用的發揮。

        值得注意的是,與其他研究結果相似,木香烴內酯的藥代動力學曲線顯示明顯的雙峰現象,有學者提出木香烴內酯的雙吸收峰是由腸肝循環造成的,考慮到木香烴內酯在腸肝循環過程中,在血清酯酶和肝臟豐富酶系的代謝下難以存在大量的(代謝)逃逸,而達立通顆粒浸膏中存在多種木香烴內酯類似物,存在體內代謝轉換,導致木香烴內酯類吸收達峰和代謝轉化生成達峰二個高點。另外與Zi-Wei Yu等人的研究發現給藥木香烴內酯和去氫木香烴內酯混懸液(62.9mg/kg)30分鐘后可以在結腸組織中檢測到較高的組織分布濃度結果有所不同,我們測定結果顯示給藥后的45分鐘之內,結腸組織未檢測到木香烴內酯,只有4小時后結腸部分才出現木香烴內酯。提示此時木香烴內酯可以在結腸組織被吸收并形成二次濃度高點。

         

        本人僅供專業人士參考。


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